作者：劉承信醫師（Cheng Hsin Liu, MD）
新型冠狀肺炎(Coronavirus disease 2019, COVID-19)，在世界肆虐造成世紀級的死傷，而近來在台灣突破蔓延進入社區，雖已經壯士斷腕緊急應變，多數民眾的高效自律，但短期內可以預見會有感染潮餘波盪漾，以及隨之而來的重症與死亡案例升高。
雖然晚了四百天多才開始經歷全球的狀況，但全台針對篩檢議題的攻防辯論可是從沒斷過，普篩與否、是否採取快篩、用哪種篩檢方式等等，霎時人人都有一番研究說法，到底是民眾教育程度高，還是專業之死，固不待言。然而針對抗原快篩之利弊，很多醫師也是一頭霧水。
因為手邊也有一些台產抗原快篩的試劑，自己也很好奇到底該什麼時候用上XD 現在陽性率飆升的地方需要快篩嗎？醫院同仁需要快篩嗎？社區無症狀檢驗時需要快篩嗎？照顧COVID-19重症又要回家陪小孩需要快篩嗎？等不及PCR需要快篩嗎？
一樣就最近發表的研究來做個小整理（參考論文放在文末，附上doi, IF與JCR Quartile），也歡迎大家有空閱讀Reference的研究，我每篇文章都盡量參考最新、影響力較高、研究品質較好的研究。
先講結論，如果你真的要做抗原快篩可以用在哪些地方？
BUT，就像論文教課書Criteria與Indication背的老熟，現實中的病人總剛好站在灰色地帶一樣，實際上的抗原快篩的使用結論就是「藝術」兩字，這樣的模稜兩可的結論。偏偏防疫就是最好確診者「一個也不能少」。我自己思考的原因列在文末。
篩檢的方法有哪些？抗原快篩是什麼原理？
SARS-CoV-2是個單股正鏈RNA病毒，基因長度約26-35kb(千鹼基)，可以合成的蛋白質當中，約有27種我們已知功能的蛋白質。從5’端當中前面71%的長度是ORF1a/b區段，主要是合成多蛋白polyproteins，並參與病毒基本的RNA複製與mRNA合成；其他結構性蛋白質如圖所示。
當然篩檢的方式已經有很多人做出整理，大致可以分成三類：核酸篩檢、抗原篩檢、抗體篩檢，網路隨便都找得到表格，本文中提到的抗原快篩最主要就是測量S and N proteins。非常推薦想多了解的可以閱讀以下兩篇論文，對於各種篩檢方法都有做出圖文整理。
抗原快篩其實也有很多種，我們通常是指Point-of-care(POC) biosensors，也就是類似驗孕棒一樣的晶片或紙卡檢驗。希望達到ASSURED: Affordable, Sensitive, Specific, User-friendly, Rapid and Robust, Equipment-free, Deliverable to end users的特性。
現階段抗原快篩的常見品牌與效能-秒懂實驗、臨床數據、症狀、時間、濃度之影響
目前抗原快篩的產品已經非常多種，族繁不及備載，僅列出台灣與目前大概研究會常看到的產品，個人時間有限，歡迎提出補充。大原則掌握，每個抗原快篩的實驗數據再漂亮，臨床實驗出來都可能不堪一擊；還有個東西叫做信賴區間，每次做出來的成果都可能在區間浮動。
常見抗原快篩品牌
幾件事情說明，這個表格純粹是個人看的這幾篇Paper提到的部分，取常見的抗原快篩品牌最佳表現與最壞表現來呈現。每篇Paper的實際Sensitivity/Specificity並不一樣，我沒有跑Meta，只是大概看個綜合表現。漏掉非常多品牌，台灣還有龍隼，但我稍加查詢沒有看到資料。
應該一眼可見的是，所有的臨床數據都比廠商宣稱的敏感度Sensitivity「差很大」；特異性Specificity看起來應該都維持很高的水準。目前各篇研究對Abott亞培、Roche羅氏、SD Biocensor等品牌似乎較有信心；Coris在各家研究目前都滿慘的。
我唸的這幾篇Paper還有提到很多有趣的抗原快篩品牌或是核酸快篩品牌，如Ortho Clinical Diagnostics VITROS、ID NOW、Xpert Xpress仍然保持快速篩檢特性，而且準確率極高，但可能需要後端儀器支持，或是高昂的費用。
抗原快篩之敏感度與特異性
WHO認為敏感度sensitivity ≥ 80% 與 特異性specificity ≥ 97%這樣的標準才能夠當作有用的快篩工具。看起來特異性Specificity完全不是問題，不管哪個品牌、病人有無症狀，整理來講就都可以到99.6%左右。
有篇統合分析結果可以看到，敏感度Sensitivity其實慘不忍睹只有56.2% (95% CI, 29.5% to 79.8%), 但平均的特異性Specificity 仍有99.5% (95% CI, 98.1% to 99.9%)。另外也有19篇統合研究分析發現敏感度Sensitivity從28.9-98.3, 特異性Specificity從45-100%。
我個人認為，抗原檢測的低敏感度如果配上非專業的自主篩檢，敏感度大概會低到很可怕。這樣的敏感度特性使得我們需要做進一步的核酸檢測，因為偽陰性不管比例高低，都可能造成延遲診斷、治療、隔離以及造成感染控制的失敗。
症狀與否與出現時間是否影響敏感度？
敏感度Sensitivity最高的時候是症狀發生2-3天的時候，而通常症狀發生都是在暴露病毒後5天左右。測到病毒濃度的高峰在輕症病人是有症狀後第四天；在中重症則是第八天左右。從初始症狀開始後，在輕症的病人，病毒RNA可以篩檢到的間期duration約7.9-20天；對於中重症的病人，間期duration則是6-30.8天。
有症狀病人的篩檢敏感度Sensitivity約72.0% (95% CI 63.7% to 79.0%; 37 evaluations; 15530 samples, 4410 cases) ；而沒有症狀的病人篩檢敏感度58.1%(95% CI 40.2% to 74.1%; 12 evaluations; 1581 samples, 295 cases) 。
症狀出現第一個禮拜的篩檢敏感度是78.3%(95% CI 71.1% to 84.1%; 26 evaluations; 5769 samples, 2320 cases) ，而第二個禮拜是51.0%(95% CI 40.8% to 61.0%; 22 evaluations; 935 samples, 692 cases)。另外有其他研究是寫說7天內可以升高到89.4%。
病毒濃度/Ct值跟檢驗有關係嗎？
CDC建議的Ct＝33當作有無傳染力的關鍵點，但也有亞洲相關研究寫說約在Ct=29-30。
Ct <25 (1.8 × 105 copies/ml)時sensitivity幾乎可以到100%, Ct<30 (9.4 × 103 copies/ml)時sensitivity只剩下75%, and Ct<35 (4.9 × 102 copies/ml)時，sensitivity只有可憐的46.9%。以症狀出現時間而言，大概也是建議7天內篩檢，才可以到達85%的敏感度。
另外有一篇2021.01的研究，比較幾種常見的抗原快篩，在病毒濃度高的狀況下(Ct<25)，都有著敏感度Sensitivity 93-96%的好表現（Roche, Healgen比Biotical, Panbio略好）。然而若以CDC建議的Ct＝33這個傳染力的關鍵點，敏感度sensitivity只有76.2-88%。
使用抗原快篩必須了解的危險性
低敏感度與不穩定性，還要小心Negative Predictive Value的可能陷阱
上面敏感度的數據，可以看到所有的敏感度在無症狀、低濃度、有症狀時間超過一週的病人身上，都有著悲劇的敏感度結果，若單純以這點當作"Rule-in"會產生很大的問題，而放走了更多可能的病人。
假設在盛行率2.5%的地區當中，不管你使用的快篩敏感度Sensitivity是60%或90%，只要特異性Specificity夠高，基本上Negative predictive value陰性預測值都會非常高。別高興得太早，還是要回歸到敏感性Sensitivity與偽陰性False negative，當敏感度不高的時候，就算陰性預測值很高，也可能錯放了可能的感染者，放走任一個都不是我們樂見的狀況。
盛行率不高，很容易產生偽陽性
實際使用上，盛行率還是最大的問題。 在5%盛行率的地區，就算使用最強大的抗原快篩(SD Biosensor STANDARD Q and Abbott Panbio)，陽性預測值Positive Predictive Value可以達到84-90%，但也就是說每篩檢6-10個陽性檢體就有一個是偽陽性；每4-8個案例就會漏掉一個確診個案。
而在0.5%盛行率的地區，陽性預測值Positive Predictive Value只能達到11-28%，也就是說每篩檢10個個陽性檢體就有7-9個是偽陽性；每2-3個案例就會漏掉一個確診個案。 由此可見，低盛行率的地區，每個陽性個案還是需要進一步的核酸檢測。
沒有搭配其他健康防護政策與適當隔離，快篩對疫情沒有幫助
Science最近有篇主要是談到Slovakia斯洛伐克與UK Liverpool英國利物浦區域利用相同的抗原快篩之經驗。
Slovakia在3週內篩檢了65%的人口，先從盛行率最高的幾個城市（當時最高的區域是3.9%）進行，接著到其他都市，而且都是由醫療專業人員採檢鼻咽。能做到這樣是搭配了嚴厲的關閉管制了學校、醫院與室內娛樂設施、不配合篩檢的人通通隔離，才能達到這種程度。結果就是大大降低了70%的盛行率。
而UK Liverpool 英國利物浦區域因為有著不同人民特質與考量到周邊經濟活動，也是從盛行率最高的區域開始快篩，但在4週內僅篩了25%的人。Slovakia篩出了5萬人以上感染，但偽陰性也很高；而篩出了4000人左右的Liverpool地區也是如此。
文中也提到這樣的廣篩只適合用在有其他健康防護政策、公眾參與與適當隔離政策之下，或是用在解封後確保特定工作環境或大型活動的安全性。
抗原快篩的實際應用
當作大規模需求時檢傷用
有篇研究倡議就算是低準確率的診斷工具，在當作「檢傷工具」仍然有它的角色，節省使用耗時耗錢的高精確診斷法。論文指出，當檢驗能量不足的時候，利用這種方式就算錯放了偽陰性也不用太擔心，因為比起一個一個去做PCR造成的延遲，這才是會造成更大的「錯放」。
但我個人認為這樣的結論過分簡化了了偽陽性侵佔大規模醫療資源，以及忽略一個偽陰性可能會造成社會另一波感染的可能性，同時這個模型也沒有辦法解釋，到底PCR待檢人數到怎樣的程度、盛行率高到怎樣的程度，才會適合這樣的檢傷法。
當作低盛行率地區排除危險來Rule-out用
當疾病Prevelence盛行率越來越降低的時候，Negative predictive value陰性預測值則會越來越高，也就表示如果我檢驗是陰性，則真的沒有得到COVID-19的比例也越來越高。在這樣的狀況之下，在盛行率低的區域，針對無症狀的人要旅行、回到工作、回到學校、大型集會，只要測出陰性，基本上都是真的陰性，可以放心地排除自己感染的狀況。
但在盛行率高的區域，這樣的結論是非常危險的，仍然需要搭配各樣的公衛健康管理與隔離政策，以及使用PCR複檢
高危險群體的內部密集使用
在一個有分區照顧感染COVID-19病人的護理之家內，針對員工或護理之家病人做不同區隔的抗原快篩檢測，可以達到減少傳播的效果，對於可能產生的院內感染，在密集快速篩檢之下不管是一週一次、一週2-3次、一天一次，都會有不同程度的減少傳播效果。
亦即如果我是照顧感染者的單位員工，又怕傳染給家人朋友同事，那或許可以考慮抗原快篩的密集檢測，我自己看起來，其實一週一次就可以達到顯著的效果，當然財力物力許可的狀況之下，增加頻率看起來也不錯。
參考文獻與30秒速讀註解
1. Rapid antigen testing in COVID-19 responses Science . 2021 May 7;372(6542):571-572. doi: 10.1126/science.abi6680. Q1IF: 41.845
Science的這篇主要是談到Slovakia斯洛伐克與UK Liverpool英國利物浦區域利用相同的抗原快篩之經驗，以及最近熱門話題「盛行率會影響篩檢的偽陽性與偽陰性」。
Slovakia在3週內篩檢了65%的人口，先從盛行率最高的幾個城市（當時最高的區域是3.9%）進行，接著到其他都市，而且都是由醫療專業人員採檢鼻咽。能做到這樣是搭配了嚴厲的關閉管制了學校、醫院與室內娛樂設施、不配合篩檢的人通通隔離，才能達到這種程度。結果就是大大降低了70%的盛行率。
而UK Liverpool 英國利物浦區域因為有著不同人民特質與考量到周邊經濟活動，也是從盛行率最高的區域開始快篩，但在4週內僅篩了25%的人。Slovakia篩出了5萬人以上感染，但偽陰性也很高；而篩出了4000人左右的Liverpool地區也是如此。文中也提到這樣的廣篩只適合用在有其他健康防護政策、公眾參與與適當隔離政策之下，或是用在解封後確保特定工作環境或大型活動的安全性。
2. SARS-CoV-2 rapid antigen detection tests Lancet Infect Dis . 2021 May 4;S1473-3099(21)00206-1. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00206-1. Q1IF: 24.446
3. Scaling up COVID-19 rapid antigen tests: promises and challenges Lancet Infect Dis . 2021 Feb 23;S1473-3099(21)00048-7. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00048-7. Q1IF: 24.446
Lancet這篇主要是在回應2021年02月在該期刊發表的文章”Scaling up COVID-19 rapid antigen tests: promises and challenges”提到 「當疾病Prevelence盛行率越來越降低的時候，Negative predictive value陰性預測值則會越來越高，也就表示如果我檢驗是陰性，則真的沒有得到COVID-19的比例也越來越高。在這樣的狀況之下，在盛行率低的區域，針對無症狀的人要旅行、回到工作、回到學校、大型集會，只要測出陰性，基本上都是真的陰性，可以放心地排除自己感染的狀況。」
然而作者提醒我們，要小心「Negative predictive value陰性預測值的解讀陷阱」。假設在盛行率2.5%的地區當中，不管你使用的快篩敏感度Sensitivity是60%或90%，只要特異性Specificity夠高，基本上Negative predictive value陰性預測值都會非常高。（圖片） 別高興得太早，還是要回歸到敏感性Sensitivity與偽陰性False negative，當敏感度不高的時候，就算陰性預測值很高，也可能錯放了可能的感染者，這並不是我們樂見的狀況。
4. Tools and Techniques for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 Detection Clin Microbiol Rev . 2021 May 12;34(3):e00228-20. doi: 10.1128/CMR.00228-20. Q1IF: 22.556
5. Emerging point-of-care biosensors for rapid diagnosis of COVID-19: current progress, challenges, and future prospects Anal Bioanal Chem . 2021 May 18. doi: 10.1007/s00216-021-03377-6. Q1IF: 3.637
介紹了各種不同的篩檢原理，敏感度Sensitivity最高的時候是症狀發生2-3天的時候，而通常症狀發生都是在暴露病毒後5天左右。測到病毒濃度的高峰在輕症病人是有症狀後第四天；在中重症則是第八天左右。從初始症狀開始後，在輕症的病人，病毒RNA可以篩檢到的間期duration約7.9-20天；對於中重症的病人，間期duration則是6-30.8天。 The average sensitivity of Ag-RDTs was found to be 56.2% (95% CI, 29.5% to 79.8%), and the average specificity was 99.5% (95% CI, 98.1% to 99.9%).NAAT(nucleic acid amplification tests )-based RDTs had an average sensitivity of 95.2% (95% CI, 86.7% to 98.3%) and an average specificity of 98.9% (95% CI, 97.3% to 99.5%). Ct <25 (1.8 × 105 copies/ml)時sensitivity幾乎可以到100%, Ct<30 (9.4 × 103 copies/ml)時sensitivity只剩下75%, and Ct<35 (4.9 × 102 copies/ml)時，sensitivity只有可憐的46.9%。以症狀出現時間而言，大概也是建議7天內篩檢，才可以到達85%的敏感度。
6. In suspected SARS-CoV-2, rapid antigen detection tests had 67% to 73% sensitivity and 98% to 100% specificity Ann Intern Med . 2021 May;174(5):JC56. doi: 10.7326/ACPJ202105180-056. Q1IF: 21.317
7. Rapid antigen test for SARS-CoV-2 and primary health care J Infect . 2021 May 7;S0163-4453(21)00226-7. doi: 10.1016/j.jinf.2021.05.001. Q1IF: 4.842
8. Panbio™ rapid antigen test for SARS-CoV-2 has acceptable accuracy in symptomatic patients in primary health care J Infect . 2021 Mar;82(3):391-398. doi: 10.1016/j.jinf.2021.02.014. Epub 2021 Feb 13. Q1IF: 4.842
主要也是回應，因為高特異性 specificity的關係，偽陰性的可能性會很低，以為篩檢陰性就代表自己沒有感染。但在盛行率高的區域，這樣的結論是非常危險的，仍然需要搭配各樣的公衛健康管理與隔離政策，以及使用PCR複檢。但在盛行率很低的區域，雖然沒有辦法百分之百排除偽陰性的，但可以更有信心排除感染。
9. Real-world clinical performance of commercial SARS-CoV-2 rapid antigen tests in suspected COVID-19: A systematic meta-analysis of available data as per November 20, 2020 Int J Infect Dis . 2021 May 17;S1201-9712(21)00431-8. doi: 10.1016/j.ijid.2021.05.029. Q2IF: 3.202
19篇研究統合分析到(收集到2020.11月)Sensitivity 從28.9-98.3, Specificity從45-100%，sensitivity跟high virus load有關。 Only the Roche/SDB and Abbott tests had adequate levels of performance, reported a specificity of ≥97% in the majority of the trials. Abott: 76.9%, Coris: 37.7%, Roche/SDB: 82.4%, RapiGEN: 52.5
10. Rapid, point-of-care antigen and molecular-based tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection Cochrane Database Syst Rev . 2021 Mar 24;3(3):CD013705. doi: 10.1002/14651858.CD013705.pub2. Q1IF: 7.89
78篇研究共24087個病人篩檢（其中7415個確診），涉及16種抗原快篩。 symptomatic (72.0%, 95% CI 63.7% to 79.0%; 37 evaluations; 15530 samples, 4410 cases) asymptomatic participants (58.1%, 95% CI 40.2% to 74.1%; 12 evaluations; 1581 samples, 295 cases) 症狀時間？ Average sensitivity was higher in the first week after symptom onset (78.3%, 95% CI 71.1% to 84.1%; 26 evaluations; 5769 samples, 2320 cases) second week of symptoms (51.0%, 95% CI 40.8% to 61.0%; 22 evaluations; 935 samples, 692 cases). 病毒濃度？ cycle threshold (Ct) values on PCR ≤25 (94.5%, 95% CI 91.0% to 96.7%; 36 evaluations; 2613 cases) compared to those with Ct values >25 (40.7%, 95% CI 31.8% to 50.3%; 36 evaluations; 2632 cases) 品牌比較？ from 34.1% (95% CI 29.7% to 38.8%; Coris Bioconcept) to 88.1% (95% CI 84.2% to 91.1%; SD Biosensor STANDARD Q)
11. Diagnostic Performance of an Antigen Test with RT-PCR for the Detection of SARS-CoV-2 in a Hospital Setting - Los Angeles County, California, June-August 2020 MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2021 May 14;70(19):702-706. doi: 10.15585/mmwr.mm7019a3. Q1IF: 13.606
使用Quidel Sofia 2 SARS Antigen Fluorescent Immunoassay (FIA) (Quidel Corporation)，只針對症狀出現五天內的病人 比較RT-PCR的陽性一致率是96.7%，陰性一致率是100%。 對於無症狀的病人，其敏感度Sensitivity非常低。 在1732個病人的配對檢查，無症狀的病人敏感度sensitivity只有60.5%，特異性specificity到99.5%；有症狀的病人敏感度sensitivity在配對言就可以到72.1%，特異性specificity到98.7% 一樣的結論是，這樣的敏感度特性使得我們需要做進一步的核酸檢測，因為偽陰性不管比例高低，都可能造成延遲診斷、治療、隔離以及造成感染控制的失敗。
12. Point-of-care testing for the detection of SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2021 Jan;25(1):503-517. doi: 10.26355/eurrev_202101_24422. Q2IF: 3.024
統合研究分析（最後的論文到2020.08月）26篇研究、3242個檢體。 Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2 [0.99 (95% CI: 0.97-1.00) and 0.99 (95% CI: 0.94-1.00, respectively)] ID NOW COVID-19 [0.78 (95% CI: 0.74-0.82) and 1.00 (95% CI: 0.98-1.00), respectively].
13. Head-to-Head Comparison of Rapid and Automated Antigen Detection Tests for the Diagnosis of SARS-CoV-2 Infection J Clin Med . 2021 Jan 13;10(2):265. doi: 10.3390/jcm10020265. Q1IF: 3.303
比較幾種RAD Test: rapid AD (RAD) tests (biotical, Panbio, Healgen, and Roche) and one automated AD test (VITROS) 118個有症狀與70個無症狀病人，有症狀者約在症狀出現3天左右採檢。 For Ct values ≤25, the sensitivity ranged from 93.1% (95% CI: 83.3–98.1%) to 96.6% (95% CI: 88.1–99.6%), Biotical and the Panbio: 93.1, 96.6% for the Healgen and Roche assays CDC for contagiousness (i.e., Ct values ≤33) sensitivities ranged from 76.2% (95% CI: 65.4–85.1%) to 88.8% (95% CI: 79.7–94.7%)
14. Evaluation of Triage Tests When Existing Test Capacity Is Constrained: Application to Rapid Diagnostic Testing in COVID-19 Med Decis Making . 2021 May 19;272989X211014114. doi: 10.1177/0272989X211014114. Q2IF: 2.309
這篇研究倡議就算是低準確率的診斷工具，在當作「檢傷工具」仍然有它的角色，節省使用耗時耗錢的高精確診斷法。論文指出，當檢驗能量不足的時候，利用這種方式就算錯放了偽陰性也不用太擔心，因為比起一個一個去做PCR造成的延遲，這才是會造成更大的「錯放」。但我個人認為這樣的結論過分簡化了了偽陽性侵佔大規模醫療資源，以及忽略一個偽陰性可能會造成社會另一波感染的可能性，同時這個模型也沒有辦法解釋，到底PCR待檢人數到怎樣的程度、盛行率高到怎樣的程度，才會適合這樣的檢傷法。
15. Estimation of Transmission of COVID-19 in Simulated Nursing Homes With Frequent Testing and Immunity-Based Staffing JAMA Netw Open . 2021 May 3;4(5):e2110071. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.10071. Q1IF: 5.032
在一個有分區照顧感染COVID-19病人的護理之家內，針對員工或護理之家病人做不同區隔的抗原快篩檢測，可以達到減少傳播的效果，對於可能產生的院內感染，在密集篩檢之下不管是一週一次、一週2-3次、一天一次，都會有不同程度的減少傳播效果。亦即如果我是照顧感染者的單位，那或許可以考慮抗原快篩的密集檢測。
16. Evaluation of the test accuracy of a SARS-CoV-2 rapid antigen test in symptomatic community dwelling individuals in the Netherlands PLoS One . 2021 May 13;16(5):e0250886. doi: 10.1371/journal.pone.0250886. eCollection 2021. Q2IF: 2.74
352個有症狀的病人，盛行率約4.8%，敏感度Sensitivity約94.1%，特異性Specificity可以到100%。另外有123個病人針對Ct值與症狀發生日期的研究，整體的Sensitivity約78.9%而已；但如果症狀發生七天內採檢可以升高到89.4%．針對Ct值到30以下的，可以到達93%。
